Specjalista z MAB Laboratorium 3P współautorem publikacji nt. glejaka

5.07.2021

dr hab. Jakub Mieczkowski

Dr hab. Jakub Mieczkowski z Międzynarodowej Agendy Badawczej Laboratorium 3P Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego znalazł się w zespole odpowiedzialnym za część obliczeniową badania pt. Atlas obszarów regulatorowych specyficznych dla mózgu ludzkiego – nowe narzędzie odkrywania ścieżek powodujących wybrane choroby mózgu. Projekt realizowali naukowcy z Instytutu Nenckiego Polskiej Akademii Nauk, Uniwersytetu Warszawskiego oraz Instytutu Podstaw Informatyki PAN. Wyniki doświadczenia zostały opublikowane 15 czerwca 2021 r. w czasopiśmie Nature Communications, ujawniając zaburzenia ekspresji genów i nowy mechanizm regulujący inwazyjność złośliwych guzów mózgu.

Interdyscyplinarny projekt Symfonia 3 pt. Atlas obszarów regulatorowych specyficznych dla mózgu ludzkiego – nowe narzędzie odkrywania ścieżek powodujących wybrane choroby mózgu, finansowany przez Narodowe Centrum Nauki, jest realizowany przez zespoły: prof. Bożeny Kamińskiej z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, dr. hab. Bartosza Wilczyńskiego Wydziału Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW i dr. Michała J. Dąbrowskiego z Instytutu Podstaw Informatyki PAN.

Najważniejsze wyniki:

• Wskazanie mechanizmów regulacji ekspresji genów w glejakach o niskiej i wysokiej złośliwości,
• przewidzenie nowej ścieżki regulacji ekspresji genów powiązanej ze stopniem złośliwości glejaków i potwierdzenie, że w komórkach glejaków kontroluje migrację i inwazyjność komórek,
• stworzenie i udostępnienie Atlasu aktywnych obszarów regulatorowych w glejakach o różnym stopniu złośliwości w mózgu.

- Ludzki genom to ogromny zbiór instrukcji, które są odczytywane i interpretowane, aby wyprodukować białka komórkowe i umożliwić różnorodne funkcje komórek i tkanek. DNA kodujące białka stanowi mniej niż 2% ludzkiego genomu, a odszyfrowanie funkcji pozostałych, niekodujących regionów, stanowi wielkie wyzwanie – mówi dr hab. Jakub Mieczkowski. – W każdej tkance aktywnych jest kilkadziesiąt tysięcy genów, a zrozumienie sposobu ich regulacji pozwala lepiej wniknąć w funkcje komórki. W komórce nić DNA jest owinięta wokół białek zwanych histonami i tworzy wysoce zorganizowaną strukturę zwaną chromatyną. Zmiany biochemiczne histonów przyczyniają się do otwartości lub braku dostępu do chromatyny i mogą pobudzać lub hamować ekspresję genów (procesy te nazywamy epigenetycznymi). Enzymy mogą odczytywać instrukcje zawarte w DNA tylko w miejscach chromatyny, które są otwarte, co oznacza, że są dostępne dla enzymów. Mapowanie regionów regulatorowych i otwartej chromatyny w skali całego genomu zapewnia wgląd w to, jak geny są regulowane w określonych komórkach i stanach fizjologicznych lub patologicznych. Zmiany w dostępności chromatyny są regulowane przez procesy epigenetyczne, które zapewniają ich trwałość, wpływają na odczytywanie konkretnych genów, a w konsekwencji na procesy komórkowe. Rozregulowanie ekspresji genów często towarzyszy rozwojowi nowotworów. Procesy regulujące otwartość chromatyny są odwracalne i można je kontrolować czynnikami zewnętrznymi, zatem sterowanie dostępnością chromatyny ma duży potencjał kliniczny.

Zrzut ekranu z Atlasu…

- Glejaki są guzami mózgu, w których często dochodzi do zaburzenia kontroli ekspresji genów, co powoduje niekontrolowany rozrost guza i zaburzenia funkcji mózgu. Złośliwe glejaki najczęściej występują u osób starszych, są odporne na standardowe terapie i dlatego mają bardzo złe rokowania. Łagodne glejaki występują głównie u dzieci i mają lepsze rokowania, choć nieleczone, mogą przekształcić się w złośliwe nowotwory – wyjaśnia dr hab. Jakub Mieczkowski.

Współpracując z neurochirurgami z warszawskich ośrodków klinicznych, zebrano unikalną kolekcję próbek i przeprowadzono kompleksową, cało-genomową analizę wzorców epigenetycznych w próbkach guzów łagodnych i złośliwych. Porównanie wzorców pozwoliło wskazać konkretne procesy powiązane ze złośliwością glejaków. W projekcie po raz pierwszy zbadano jednocześnie wzorce otwartości chromatyny, stanu histonów, metylacji DNA i ekspresji genów w ponad 30 próbkach guzów mózgu. Wykorzystano wszystkie wskazówki molekularne, aby zidentyfikować elementy regulatorowe, takie jak promotory, które kontrolują ekspresję sąsiednich genów i wzmacniacze, które sterują ekspresją odległych genów.

Stworzony przez naukowców Atlas…, pozwala lepiej zrozumieć znaczenie aktywnych w mózgu niekodujących regionów genomu. Ujawnił też nowe mechanizmy sterujące nowotworzeniem w guzach mózgu. Jego opracowanie umożliwi dokonywanie nowych odkryć i lepsze zrozumienie mechanizmów kluczowych dla rozwoju glejaków.

- Nasze badania doprowadziły do powstania pierwszego, kompleksowego atlasu aktywnych elementów regulatorowych w glejakach, który umożliwił identyfikację funkcjonalnych wzmacniaczy ekspresji i promotorów w próbkach pacjentów. To kompleksowe podejście ujawniło wzorce epigenetyczne wpływające na ekspresję genów w łagodnych glejakach oraz nowy mechanizm powiązany ze złośliwością guzów obejmujący ścieżkę sygnałową kierowaną przez czynnik FOXM1 i kontrolującą inwazyjność i migracje komórek glejaka. Atlas dostarcza ogromnego zbioru danych, które można wykorzystać do kolejnych analiz i porównań z istniejącymi i nowymi zbiorami danych. Pozwoli to na nowe odkrycia i lepsze zrozumienie mechanizmów rozwoju glejaków – mówią główni autorzy publikacji: dr Karolina Stępniak i dr hab. Jakub Mieczkowski, który opowiedział o niej także w rozmowie z prof. Bożeną Kamińską: